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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

方志敏诗歌中的“小我”与“大我”******

　　作者：戴和圣

　　方志敏的诗歌集中创作于他走上革命道路期间（1922—1923年），以及1935年牺牲前夕，从中可见他在革命艰难时期的深邃思考和崇高信仰，诗中处处闪耀着“牺牲小我，成就大我”的精神品格。

　　（一）

　　方志敏出身贫寒，自幼经历艰辛坎坷、尝尽人间疾苦，这使得他对劳动大众的苦难感同身受，自觉将“小我”融入追求人民幸福的“大我”之中，刻苦求学、投身革命，坚定了为人民求解放、谋幸福的初心使命。

　　在九江南伟烈学校读书期间，他牵头开展阅读进步报刊的读书活动，参与领导反对“华盛顿会议”的爱国运动，发起成立揭露帝国主义文化侵略的“非基督教大同盟”小组，引起北洋军阀的敌视。1922年夏，他愤而退学回到家乡弋阳县法雨寺养病。肺病、呕血的恶疾和贫穷的现实，使他愈发感到压抑，作《呕血》以吐心中块垒：“我这般轻轻年纪，就应该呕血吗？”质问暗黑的世界；“我为家庭虑；我为求学虑；我又为无产而可怜的兄弟们虑。万虑丛集在这个小小的心儿里，哪能不把鲜红的血挤出来呢？”青年革命者爱国爱民的心，殚精竭虑到滴血；“无产的人都应该呕血的……何止我这个羸弱的青年；无产的人不呕血，难道那面团团的还会呕血吗？”矢志探寻现实问题的答案，力图为人民、为中国谋求改变。“读书不成，只为家贫，千万人贫而失学，何只我方志敏一人”，他只身漂泊上海，毅然踏上爱国救国的革命征途。

　　他深切同情劳动者，《哭声》以灵魂体验悲鸣痛呼，“他们呜咽的、悲哀的而且时时震颤的声音，越侧耳细心去听，越发凄楚动人了”；用心倾听民间疾苦，“我们血汗换来的稻麦，十分之八被田主榨取去了，剩的些微，哪够供妻养子”；为最底层人民悲壮呐喊，“我们牛马一般的在煤烟风尘中做做输运，奔走，每日所得不过小洋几角，疾病一来，只好由死神摆布去了”；感慨劳动大众的无奈与不甘，“狂暴的恶少，视我们为娱乐机械，又来狎弄我们了”；揪心未来力量的质朴发问，“我们刚七八岁，就给放牛作工去吗”；民生悲悯是吹向革命青年的战斗号角，“青年人，可爱的青年人，你不援救我们还希望谁”；勇毅回应人民的哭诉，“我应该援救你们，我同着你们去”，激励有志青年勇立潮头，担负救国救民重任。

　　（二）

　　方志敏历经辛亥革命、五四学潮、国民革命、抗日反蒋浪潮，始终站在大动荡、大变革、大危难的风口浪尖，以心怀“大我”的爱国爱民情怀不断思考国家前途、民族命运和人民幸福。

　　他极端厌恶和仇恨黑暗的现实，《血肉》用寓意的笔法倾吐心中愤懑：“伟大壮丽的房屋，用什么建筑成功的呢？血呵肉呵！铺了白布的餐桌上，摆着的大盘子小碟子里，是些什么呢？血呵肉呵！”揭示出统治阶级享用的一切皆由劳动人民用血肉创造的黑暗现实，谴责社会的不公。

　　他苦苦思索救国救民之道，感愤于旧社会的罪恶创作了《快乐之神》，“快乐之神，你在哪里？我寻你好久了呵”，通过跨时空对话，深刻反思残酷的现实，激发革命者的斗志，呼唤理想社会的到来。他自嘲22岁的年纪却像32岁，“脸儿黄瘦了——额上还鼓起两条很粗的青筋；皮肤起了些皱纹；黑发丛里，长出了好几根白发”。雪上加霜的还有吐血的顽疾，他不禁发出感叹，“快乐之神，我的生命，是走到最危险的境地了！我所以如此，就是你不和我同在”，这是青年革命者的自画像，体现了他刚毅的品格和不畏牺牲的精神。他游走在危险的边缘，“可怜的青年，我何尝不愿亲就你呢？只是在你周围的地方，有许多许多凶狠狠的恶魔……我怕闯入你的悲惨的世界呀”，却从未放弃思考，誓要改变这人吃人的社会。

　　（三）

　　爱国救国是方志敏的人生原点，指引着他深刻思考现实问题、竭力求索革命前途、毕生扎根革命实践，积极成就“大我”与“小我”。

　　他用《我的心》真情告白：“挖出我的心来看吧！我相信有鲜血淋漓，从彼的许多伤痕中流出！”虽历身心磨难，但对党的赤诚、对人民的炽爱始终如一；“生我的父母呵，同时代的人们呵，不敢爱又不能离的妻呵！请怜悯我！请宽恕我！不要再用那锐利的刀儿，去划着刺着，我只有这一个心呵！”心系亲人、也忧世人，祈盼人民安好，这是痛彻心扉的忧，更是刻骨铭心的爱。《同情心》抨击人吃人的黑暗社会，“在无数的人心中摸索，只摸到冰一般的冷的，铁一般的硬的，烂果一般的坏的，它，怎样也摸不着了”，揭露反动统治阶级的腐朽糜烂；“把快要饿死的孩子的口中的粮食挖出，来喂自己的狗和马；把雪天里立着的贫人的一件单衣剥下，抛在地上践踏；他人的生命当膳饗，他人的血肉当羹汤，啮着喝着，还觉得平平坦坦”，谴责黑暗势力的残酷无情，同情贫苦大众的尊严尽失；“爱的上帝呀，你既造了人，如何不给个它”，寻求改变没有“同情心”的社会成为他毕生的追求。

　　1934年12月，谭家桥战役失利，他率领部队转移，途经皖南柯村时写下“握紧攙枪，任它风浪”，教育红军干部要坚持斗争。次年1月，部队行至浙赣交界，正值大雪，他有感于雪压翠竹，即景吟诗：“雪压竹头低，低下欲沾泥。一朝红日起，依旧与天齐。”抒发了革命必胜的信念，充满革命的乐观主义精神和大无畏的英雄气概。“大我”的思想境界使他从来无畏于“小我”的艰难困苦，“我加入了共产党，从此我的一切乃至生命都交给党去了”。在狱中，他忧心国家存亡，向死而歌：“敌人只能砍下我们的头颅，决不能动摇我们的信仰！因为我们信仰的主义，乃是宇宙的真理！为着共产主义牺牲，为着苏维埃流血，那是我们十分情愿的啊！”充溢坚如磐石的信仰力量，“愿消天下苍生苦，尽入尧云舜日中”的理想抱负，伴随“全世界无产者联合起来”的怒吼，化为波澜壮阔的时代进程。

　　郭沫若诗赞方志敏曰：“千秋青史永留红，百代难忘正学功。纵使血痕终化碧，弋阳依旧万株枫。”作为老一辈革命家的崇高典范，方志敏的诗歌充分彰显了“小我”的品质与“大我”的境界，是共产党人人格力量的重要源泉。（戴和圣）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）