2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯(第5位两次获得诺贝尔奖的科学家)。
一、夏普莱斯:两次获得诺贝尔化学奖
2001年,巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖,对药物合成(以及香料等领域)做出了巨大贡献。
今年,他第二次获奖的「点击化学」,同样与药物合成有关。
1998年,已经是手性催化领军人物的夏普莱斯,发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年,人们主要在自然界植物、动物,以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分,然后尽可能地人工构建相同分子,以用作药物。
虽然相关药物的工业化,让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂,人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家,的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子,但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程,涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中,必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高,这还是一个极其费时的过程,甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题,夏普莱斯凭借过人智慧,提出了「点击化学(Click chemistry)」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的,经过三年的沉淀,到了2001年,获得诺奖的这一年,夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”,实质上是通过链接各种小分子,来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想,其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家,它通过少数的单体小构件,合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的,她总是会用一些精巧的催化剂,利用复杂的反应完成合成过程,人类的技术比起来,实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程,人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发,到了最后却破产了,恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想,既然大自然创造的难度,人类无法逾越,为什么不还给大自然,我们跳过这个步骤呢?
大自然有的是不需要从头构建C-C键,以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时,这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的,找到一个办法把它们拼接起来,同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法,就像搭积木或搭乐高一样,先组装好固定的模块(甚至点击化学可能不需要自己组装模块,直接用大自然现成的),然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图,可谓是形象生动[5] [6]:
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发,构想出了碳-杂原子键(C-X-C)为基础的合成方法。
他的最终目标,是开发一套能不断扩展的模块,这些模块具有高选择性,在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作,建立在严格的实验标准上:
反应必须是模块化,应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下,应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水),且容易移除
可简单分离,或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法,且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力(>84kJ/mol)
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子,并在2002年的一篇论文[7]中指出,叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应,化学家可以利用这个反应,轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的,可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔:筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐,在他发表这篇论文的这一年,另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前,其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上,走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法,他构建了巨大的分子库,囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选,意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时,发生了意外,炔与酰基卤化物分子的错误端(叠氮)发生了反应,成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料,以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发,生产三唑的过程中,总是会产生大量的副产品。而这个意外过程,在铜离子的控制下,竟然没有副产品产生。
2002年,梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇,并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应(Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition),成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西:把点击化学运用在人体内
不过,把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分,但不难发现,卡罗琳·贝尔托西排在首位,在“点击化学”构图中,她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时,也提到,她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题,把“点击化学”运用到人体之内,这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应,即活细胞化学修饰,在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门,其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代,随着分子生物学的爆发式发展,基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面,发挥着重要作用的聚糖,在当时却没有工具用来分析。
当时,卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱,但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来,受到一位德国科学家的启发,她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体,所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感,不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献,卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是,这个最佳化学手柄,正是一种叠氮化物,点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来,便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的,但她依旧不满意,因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时,她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度,但铜离子对生物体却有很大毒性,她必须想到一个没有铜离子参与,还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后,贝尔托西惊讶地发现,早在1961年,就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后,与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年,她正式确立无铜点击化学反应(又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成),由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱,更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖,从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应,发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后,会靶向破坏肿瘤聚糖,从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现,虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译,看起来很晦涩难懂,但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接,一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域,或许对人类未来还有更加深远的影响。(宋云江)
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
方志敏诗歌中的“小我”与“大我”******
作者:戴和圣
方志敏的诗歌集中创作于他走上革命道路期间(1922—1923年),以及1935年牺牲前夕,从中可见他在革命艰难时期的深邃思考和崇高信仰,诗中处处闪耀着“牺牲小我,成就大我”的精神品格。
(一)
方志敏出身贫寒,自幼经历艰辛坎坷、尝尽人间疾苦,这使得他对劳动大众的苦难感同身受,自觉将“小我”融入追求人民幸福的“大我”之中,刻苦求学、投身革命,坚定了为人民求解放、谋幸福的初心使命。
在九江南伟烈学校读书期间,他牵头开展阅读进步报刊的读书活动,参与领导反对“华盛顿会议”的爱国运动,发起成立揭露帝国主义文化侵略的“非基督教大同盟”小组,引起北洋军阀的敌视。1922年夏,他愤而退学回到家乡弋阳县法雨寺养病。肺病、呕血的恶疾和贫穷的现实,使他愈发感到压抑,作《呕血》以吐心中块垒:“我这般轻轻年纪,就应该呕血吗?”质问暗黑的世界;“我为家庭虑;我为求学虑;我又为无产而可怜的兄弟们虑。万虑丛集在这个小小的心儿里,哪能不把鲜红的血挤出来呢?”青年革命者爱国爱民的心,殚精竭虑到滴血;“无产的人都应该呕血的……何止我这个羸弱的青年;无产的人不呕血,难道那面团团的还会呕血吗?”矢志探寻现实问题的答案,力图为人民、为中国谋求改变。“读书不成,只为家贫,千万人贫而失学,何只我方志敏一人”,他只身漂泊上海,毅然踏上爱国救国的革命征途。
他深切同情劳动者,《哭声》以灵魂体验悲鸣痛呼,“他们呜咽的、悲哀的而且时时震颤的声音,越侧耳细心去听,越发凄楚动人了”;用心倾听民间疾苦,“我们血汗换来的稻麦,十分之八被田主榨取去了,剩的些微,哪够供妻养子”;为最底层人民悲壮呐喊,“我们牛马一般的在煤烟风尘中做做输运,奔走,每日所得不过小洋几角,疾病一来,只好由死神摆布去了”;感慨劳动大众的无奈与不甘,“狂暴的恶少,视我们为娱乐机械,又来狎弄我们了”;揪心未来力量的质朴发问,“我们刚七八岁,就给放牛作工去吗”;民生悲悯是吹向革命青年的战斗号角,“青年人,可爱的青年人,你不援救我们还希望谁”;勇毅回应人民的哭诉,“我应该援救你们,我同着你们去”,激励有志青年勇立潮头,担负救国救民重任。
(二)
方志敏历经辛亥革命、五四学潮、国民革命、抗日反蒋浪潮,始终站在大动荡、大变革、大危难的风口浪尖,以心怀“大我”的爱国爱民情怀不断思考国家前途、民族命运和人民幸福。
他极端厌恶和仇恨黑暗的现实,《血肉》用寓意的笔法倾吐心中愤懑:“伟大壮丽的房屋,用什么建筑成功的呢?血呵肉呵!铺了白布的餐桌上,摆着的大盘子小碟子里,是些什么呢?血呵肉呵!”揭示出统治阶级享用的一切皆由劳动人民用血肉创造的黑暗现实,谴责社会的不公。
他苦苦思索救国救民之道,感愤于旧社会的罪恶创作了《快乐之神》,“快乐之神,你在哪里?我寻你好久了呵”,通过跨时空对话,深刻反思残酷的现实,激发革命者的斗志,呼唤理想社会的到来。他自嘲22岁的年纪却像32岁,“脸儿黄瘦了——额上还鼓起两条很粗的青筋;皮肤起了些皱纹;黑发丛里,长出了好几根白发”。雪上加霜的还有吐血的顽疾,他不禁发出感叹,“快乐之神,我的生命,是走到最危险的境地了!我所以如此,就是你不和我同在”,这是青年革命者的自画像,体现了他刚毅的品格和不畏牺牲的精神。他游走在危险的边缘,“可怜的青年,我何尝不愿亲就你呢?只是在你周围的地方,有许多许多凶狠狠的恶魔……我怕闯入你的悲惨的世界呀”,却从未放弃思考,誓要改变这人吃人的社会。
(三)
爱国救国是方志敏的人生原点,指引着他深刻思考现实问题、竭力求索革命前途、毕生扎根革命实践,积极成就“大我”与“小我”。
他用《我的心》真情告白:“挖出我的心来看吧!我相信有鲜血淋漓,从彼的许多伤痕中流出!”虽历身心磨难,但对党的赤诚、对人民的炽爱始终如一;“生我的父母呵,同时代的人们呵,不敢爱又不能离的妻呵!请怜悯我!请宽恕我!不要再用那锐利的刀儿,去划着刺着,我只有这一个心呵!”心系亲人、也忧世人,祈盼人民安好,这是痛彻心扉的忧,更是刻骨铭心的爱。《同情心》抨击人吃人的黑暗社会,“在无数的人心中摸索,只摸到冰一般的冷的,铁一般的硬的,烂果一般的坏的,它,怎样也摸不着了”,揭露反动统治阶级的腐朽糜烂;“把快要饿死的孩子的口中的粮食挖出,来喂自己的狗和马;把雪天里立着的贫人的一件单衣剥下,抛在地上践踏;他人的生命当膳饗,他人的血肉当羹汤,啮着喝着,还觉得平平坦坦”,谴责黑暗势力的残酷无情,同情贫苦大众的尊严尽失;“爱的上帝呀,你既造了人,如何不给个它”,寻求改变没有“同情心”的社会成为他毕生的追求。
1934年12月,谭家桥战役失利,他率领部队转移,途经皖南柯村时写下“握紧攙枪,任它风浪”,教育红军干部要坚持斗争。次年1月,部队行至浙赣交界,正值大雪,他有感于雪压翠竹,即景吟诗:“雪压竹头低,低下欲沾泥。一朝红日起,依旧与天齐。”抒发了革命必胜的信念,充满革命的乐观主义精神和大无畏的英雄气概。“大我”的思想境界使他从来无畏于“小我”的艰难困苦,“我加入了共产党,从此我的一切乃至生命都交给党去了”。在狱中,他忧心国家存亡,向死而歌:“敌人只能砍下我们的头颅,决不能动摇我们的信仰!因为我们信仰的主义,乃是宇宙的真理!为着共产主义牺牲,为着苏维埃流血,那是我们十分情愿的啊!”充溢坚如磐石的信仰力量,“愿消天下苍生苦,尽入尧云舜日中”的理想抱负,伴随“全世界无产者联合起来”的怒吼,化为波澜壮阔的时代进程。
郭沫若诗赞方志敏曰:“千秋青史永留红,百代难忘正学功。纵使血痕终化碧,弋阳依旧万株枫。”作为老一辈革命家的崇高典范,方志敏的诗歌充分彰显了“小我”的品质与“大我”的境界,是共产党人人格力量的重要源泉。(戴和圣)
(文图:赵筱尘 巫邓炎)